Clásico del fútbol chileno

El rival tradicional de Colo-Colo es Universidad de Chile, frente al que disputa el denominado Clásico del fútbol chileno. Si bien el primer enfrentamiento entre ambos data de 1935,la rivalidad comenzó a gestarse en las décadas de 1940 y 1950, siendo el encuentro disputado el 11 de noviembre de 1959.el punto cúlmine de una serie de desencuentros entre ambos clubes. Aquel encuentro terminó con victoria de la Universidad de Chile por 2 a 1, siendo este el primero de una serie de buenos resultados de los «azules» sobre Colo-Colo. Esto, sumado al predominio que tuvo la Universidad de Chile en el campeonato nacional, no hizo sino aumentar la rivalidad.
Colo-Colo logró revertir esta tendencia durante los siguientes 21 años, registrándose entre 1970 y 1991 50 partidos por Primera División, con 26 triunfos de Colo-Colo, 15 empates y 9 victorias de la Universidad de Chile. Ya en los años años 1990 el clásico comenzó a tener gran tensión a causa del gran protagonismo de ambos clubes, además de la paridad casi absoluta en los enfrentamientos entre ambos.

En total por la serie de honor se han enfrentado en 164 ocasiones, con 72 triunfos de Colo-Colo, 48 empates y 44 victorias de Universidad de Chile.En el ámbito internacional solo lo han hecho dos veces, con un triunfo de Colo-Colo y un empate. Además de la ventaja en el balance histórico, Colo-Colo ostenta la máxima goleada frente a su tradicional rival: 6 a 0 el 7 de agosto de 1938.